Шесть химических коктейлей изменили признаки старения человеческих клеток

Американские ученые обнаружили, что некоторые молекулярные признаки старения человеческих клеток можно частично обратить с помощью комбинаций химических веществ. Всего за несколько дней исследователям удалось изменить ряд возрастных характеристик клеток, не лишая их исходной специализации.

Как сообщает Vesti.az, эксперимент провела команда исследователей под руководством Дэвида Синклера. Работа велась исключительно на клеточных культурах, поэтому речь пока не идет ни о «лекарстве от старости», ни о доказанном способе омоложения человека.

Значение эксперимента заключается в другом. Полученные результаты поддерживают гипотезу, согласно которой некоторые возрастные изменения могут быть связаны не только с необратимым повреждением клетки, но и с частично обратимой потерей биологической информации.

Клетка может «забыть», как быть молодой

Клетка располагает двумя основными уровнями биологической информации. Первый — геном, то есть последовательность ДНК, которая в значительной степени остается неизменной на протяжении жизни. Второй — эпигеном: система химических меток и изменений структуры хроматина, определяющая, какие гены должны работать, а какие — оставаться неактивными.

Эпигеном значительно пластичнее генома и меняется под воздействием возраста, повреждений и окружающей среды. Нарушение его работы рассматривается исследователями как один из возможных механизмов старения.

Согласно одной из гипотез, стареющая клетка не просто накапливает повреждения — со временем она хуже сохраняет и считывает эпигенетические инструкции, необходимые для нормальной работы. Если эту информацию удастся восстановить, предполагают ученые, часть возрастных изменений теоретически можно обратить.

От факторов Яманаки к химическому омоложению

Одной из основ этого направления стало открытие Синъи Яманаки. В 2006 году он и его коллеги показали, что четыре фактора — OCT4, SOX2, KLF4 и c-MYC — способны перепрограммировать взрослые клетки, возвращая их в состояние, близкое к эмбриональному.

Проблема заключается в том, что при полном перепрограммировании зрелая клетка теряет свою специализацию и превращается в индуцированную плюрипотентную стволовую клетку. Это открывает возможности для регенеративной медицины, но одновременно создает риски, включая неконтролируемый рост клеток.

Поэтому исследователи стали изучать частичное перепрограммирование. В частности, в экспериментах использовались три фактора — OCT4, SOX2 и KLF4, или OSK, — без онкогенного c-MYC. Исследования на животных показали, что такой подход способен восстанавливать некоторые признаки молодого состояния тканей без полного превращения клеток в стволовые.

Следующим вопросом стало то, можно ли добиться похожего результата вообще без введения генов.

80 комбинаций и шесть кандидатов

Генная терапия остается сложной и потенциально рискованной, поэтому команда Синклера решила найти вещества, способные запускать аналогичные процессы химическим путем.

Для поиска таких соединений ученые использовали один из признаков клеточного старения — нарушение разделения между ядром и цитоплазмой. С возрастом транспорт белков между этими частями клетки ухудшается, а их нормальное распределение нарушается.

Исследователи разработали флуоресцентную систему, позволяющую отслеживать эти изменения, и протестировали 80 комбинаций химических веществ.

После отбора осталось шесть наиболее перспективных «коктейлей». В их состав входили, среди прочего, валпроевая кислота, CHIR-99021, E-616452 и форсколин — вещества, воздействующие на клеточные сигнальные пути и регуляцию хроматина.

Одна из комбинаций, получившая обозначение VC6TF, продемонстрировала особенно выраженный эффект.

Клетки стали моложе, но сохранили свою идентичность

Ученые оценили не только состояние клеточного ядра, но и активность тысяч генов с помощью РНК-секвенирования.

Все шесть комбинаций изменяли экспрессию генов в направлении, противоположном характерным возрастным изменениям. При этом исследователи не обнаружили признаков превращения обработанных клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки.

Это один из ключевых результатов работы: задача состояла не в полном «обнулении» клетки, а в возвращении ей части характеристик более молодого состояния с сохранением ее специализации.

Четыре дня и «минус несколько лет»

Одним из наиболее заметных результатов стала оценка клеток с помощью транскриптомных часов — моделей, определяющих возраст по характеру активности генов.

После четырех дней воздействия все шесть химических комбинаций статистически снижали расчетный возраст сенесцентных клеток. В некоторых случаях показатели соответствовали уменьшению молекулярного возраста более чем на три года.

Однако этот результат нельзя переносить непосредственно на человека. Он не означает, что четырехдневное применение подобных веществ способно омолодить организм на три года. Речь идет исключительно об изменении молекулярных показателей клеток в лабораторных условиях.

Тем не менее скорость изменений указывает на значительную пластичность клеточных механизмов, связанных со старением.

Что происходило внутри клеток

Химическое перепрограммирование затронуло сразу несколько процессов, ассоциированных со старением. Усиливалась активность путей, связанных с энергетическим обменом и работой митохондрий, одновременно снижалась активность ряда воспалительных сигналов.

В частности, изменения затрагивали интерфероновые сигнальные пути и систему JAK-STAT, связанную с воспалительными процессами в стареющих клетках.

Таким образом, речь шла не только об изменении отдельных внешних признаков: молекулярная активность клеток начинала в ряде аспектов больше напоминать состояние молодых клеток.

До омоложения человека еще далеко

Исследование проводилось преимущественно на клеточных культурах. Пока неизвестно, насколько долго сохраняется обнаруженный эффект, будет ли он воспроизводиться в других типах клеток и тканях и способен ли такой подход реально улучшить функции стареющего организма.

Отдельный вопрос — безопасность. Вмешательство в механизмы клеточного перепрограммирования потенциально может привести к потере специализации клеток, нарушению структуры тканей или неконтролируемому росту.

Поэтому прежде чем говорить о применении подобного метода у людей, необходимо проверить его токсичность, устойчивость полученного эффекта и риск опухолеобразования. Авторы работы также подчеркивают необходимость дальнейших исследований на различных моделях млекопитающих.

• Кофе бодрит даже во сне: ученые обнаружили неожиданный эффект кофеина
• Ученые выявили способность мозга собак делить человеческую речь на слова
• Ученые связали жир на животе с ухудшением работы мозга